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Estudo Clínico: Molnupiravir para o tratamiento da Peritonite Infecciosa Felina

Atualizado: 27 de nov. de 2023

1. OBJETIVO


O objetivo deste ensaio clínico é examinar a segurança e eficácia do Molnupiravir para o tratamento da Peritonite Infecciosa Felina (PIF) adquirida naturalmente. Neste estudo iremos apresentar nossa metodologia, dados clínicos e nossa conclusão referente à eficácia do Molnupiravir via aplicação oral para o tratamento da Peritonite Infecciosa Felina (PIF).



2. INTRODUÇĀO


A resistência ao GS-441524 no tratamento da Peritonite Infecciosa Felina (PIF) vem aumentando em frequência pelo mundo desde 2019, segundo informações, especialmente entre gatos com PIF neurológica.


Atualmente, resistência ao GS pode apenas ser superada de duas formas: 1) ao progressivamente aumentar a dosagem de GS-441524 para atingir um teor de medicação entre os fluídos corporais que excedem o nível de resistência, ou 2) ao usar outra medicação antiviral que utilize um mecanismo diferente para vencer a PIF, seja com ou sem a administração simultânea do GS-441524.


Até então, a primeira opção vem sendo a mais frequentemente escolhida e vem se provando efetiva na maioria dos casos. Porém, a resistência ao GS-441524 pode ser total ou em nível tão alto que aumentar a dosagem se torna extremamente custoso para os tutores de gatos e desagradável para os felinos. Nesses casos, a segunda opção vem sendo altamente explorada por pesquisadores. Molnupiravir é uma das candidatas mais promissoras que se encontra disponível comercialmente como possível alternativa ou complemento ao GS-441524.


O Molnupiravir é o acetato de isopropilo pró-fármaco da N4-hidroxicitidina. Ele impede a replicação do vírus da PIF ao se incorporar no genoma dos vírus RNA. Isto resulta na acumulação de mutações conhecidas como catástrofe de erro viral que gera as variações do vírus da PIF que são inofensivas aos gatos. A beta-d-N4-hidroxicitidina, composto ativo do Molnupiravir, existe em duas formas, como tautômeros. Em uma dessas formas, ela age como uma citidina com uma ligação simples entre o carbono e o grupo N-OH. Na outra, que simula uma uridina, possui uma oxima com uma ligação dupla entre o carbono e o grupo NOH. Na presença da beta-d-N4-hidroxicitidina a replicase de RNA lê como uridina ao invés de citidina e insere adenosina ao invés de guanosina. A alteração entre as formas causa inconsistências durante a transcrição, que por fim resulta em diversas mutações no genoma viral e cessa a replicação viral.




3.METODOLOGIA


O ensaio consiste em 34 gatos infectados com PIF em idades variando de 5 a 96 meses. Dos 34 gatos, 21 dos gatos (62%) são casos reincidentes e 12 gatos foram diagnosticados pela primeira vez com PIF. Todos os gatos do ensaio foram diagnosticados com uma das duas formas de PIF: seca e úmida com 12 participantes apresentando sintomas oculares ou neurológicos.

Devido a fatores éticos, nenhum grupo de controle placebo foi formado.


A dosagem do Molnupiravir para o ensaio clínico é a seguinte abaixo:

PIF não neuro-ocular: 10mg/kg PO SID [oral uma vez por dia]

PIF neuro-ocular: 20mg/kg PO SID [oral uma vez por dia]


O ensaio foi dividido em três fases de tratamento oral. A duração de cada fase é de 30 dias. Um painel completo de testes de sangue foi realizado nos gatos ao final de cada fase (30 dias) do tratamento. Este relatório vai sumarizar os resultados e concluir as descobertas após a finalização do tratamento com o Molnupiravir.



A tabela 1 classifica a informação dos gatos participantes. O tratamento foi dado em diversas dosagens de acordo com o peso do animal. Foi necessário que todos os gatos realizassem exames de sangue previamente e 30 dias após o início do tratamento para medir mudanças em marcadores chave em seus exames.


TABELA 1 A idade, peso e tipo de PIF diagnosticada dos gatos participantes deste teste clínico.



4. RESULTADOS E DISCUSSÃO


4.1 GATOS COM O TRATAMENTO INTERROMPIDO


Durante o ensaio clínico, 16 donos de gatos decidiram interromper o tratamento com Molnupiravir em seus gatos devido a diversos motivos; 12 donos de gatos decidiram interromper o tratamento depois de receber experiências prévias de donos de gatos que relataram que a condição do gato não demonstrou nenhuma melhoria depois de começar o tratamento com Molnupiravir (Figuras A e B) e alguns donos que perderam seus gatos com PIF que estavam em tratamento com Molnupiravir (Figura C); 2 donos de gatos decidiram parar o tratamento em menos de 2 semanas porque depois de iniciar o tratamento eles não observaram nenhuma melhoria em seus gatos; 1 gato foi aconselhado a parar com o tratamento pois o gato tinha problemas nos rins; 1 dono de gato decidiu parar o tratamento sem fornecer razão alguma.




4.2 RESULTADOS DO TRATAMENTO


Dos 18 gatos que continuaram no ensaio clínico, três gatos morreram (MT001, MT007) ou foram eutanasiados (MT033) durante a primeira semana do tratamento devido a gravidade da doença e outras complicações e quatro gatos morreram (MT005) após quatro semanas do tratamento devido a doenças oculares presumidamente não relacionadas. Os demais 14 gatos continuaram com o tratamento de acordo com as fases planejadas. Todos os 14 gatos continuam saudáveis até o momento desta publicação (dezembro de 2022) após, pelo menos, 2 fases de tratamento.


A resposta clínica dos 14 gatos que completaram o tratamento foi notável nos primeiros dias, depois o progresso começou a estagnar conforme o tratamento progredia. Os gatos recuperaram o nível de atividade assim que o tratamento começou, mas não demonstraram acentuada melhora no apetite. Acredita-se que o amargor do Molnupiravir causa gatos com PIF que estão realizando o tratamento a falta de apetite. Para gatos com PIF úmida, o acúmulo de líquido abdominal desapareceu no período de 1-2 semanas. Gatos que eram dispneicos (MT018, MT022) responderam rapidamente ao tratamento e o sintoma não era mais aparente depois de 5-7 dias de tratamento. Sinais de doença ocular (MT015 e MT005) desapareceram depois de 3-6 dias. Todos os 14 gatos externamente aparentavam estarem normais ou perto de normais na comparação dos donos depois de 4 semanas de tratamento. A ênfase do tratamento por uma semana mínima de 6 semanas foi para monitorar diversos parâmetros nos testes de sangue, incluindo contagem total de glóbulos brancos, proteína, albumina, e a razão A:G.




4.3 INDICADORES FAVORÁVEIS DE RESPOSTA AO TRATAMENTO


4.3.1 PESO


A mais simples medida de longo termo da eficácia de um tratamento é o peso. Neste ensaio clínico, ganho de peso foi observado em 11 dos 14 gatos (79%). As mudanças de peso dos gatos pré-tratamento e pós-tratamento podem ser observadas na tabela 2.

TABELA 2 O peso antes e depois do tratamento dos gatos que completaram o teste clínico para tratamento contra PIF usando Molnupiravir.




4.3.2 PROTEÍNA SÉRICA


Gatos com PIF frequentemente apresentam uma concentração de proteína sérica total maior do que o normal, alto nível de globulina sérica e baixo nível de albumina sérica e baixa razão A:G. Neste ensaio clínico, 10 dos 14 gatos que completaram o tratamento completaram os testes de sangue. Os valores da proteína sérica demonstraram melhoria e progressivamente atingiram níveis normais depois de pelo menos 2 fases (60 dias) de tratamento.


A Tabela 3 demonstra os valores de globulina e albumina para ambos pré-tratamento e pós tratamento dos 10 gatos que concluíram o ensaio clínico com sucesso.

TABELA 3 Leituras da relação A/G e da Globulina no teste clínico.



4.3.3 EFEITOS COLATERAIS OBSERVADOS DURANTE O TRATAMENTO


Aproximadamente 43% dos gatos no ensaio clínico (6 de 14) apresentaram uma perda de apetite por comida durante o tratamento. O efeito é mais significante se o conteúdo das cápsulas orais são esvaziadas e misturadas com comida úmida durante a alimentação. O amargor do Molnupiravir pode causar a falta de apetite do gato pela comida. Portanto, donos de gatos são aconselhados que tratar diretamente com a pílula inteira pode ajudar os gatos a reganhar o apetite durante o tratamento com Molnupiravir.



5. CONCLUSÃO


O ensaio clínico demonstrou que o Molnupiravir é um tratamento viável, porém é uma opção inferior contra PIF úmida e seca para gatos que sofrem da doença. Entretanto, Molnupiravir é uma alternativa válida para o tratamento de PIF onde GS-441524 falha. Molnupiravir pode ser utilizado sozinho ou em combinação com o GS-441524 para tratar os felinos. Um estudo mais aprofundado sobre a citotoxicidade do Molnupiravir deve ser realizado para estabelecer parâmetros de dosagem segura para o uso comercial de Molnupiravir no tratamento de PIF no futuro.




6. REFERÊNCIAS


Pedersen, NC., and Jacque, N. (2021). Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524.

Pedersen, NC., Perron, M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., and Liu, H. (2019). Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281.

Pedersen, NC. (2021). The long history of beta-d-n4-hyroxycytidine and its modern application to treatment of covid019 in people and FIP in cats. https://ccah.vetmed.ucdavis.edu/sites/g/files/dgvnsk4586/files/inline-files/Molnuparivir% 20as%20a%20third%20antiviral%20drug%20for%20treatment%20of%20FIP%20v13_1. pdf



7. APÊNDICE


Figura A


Figura B


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